Il connubio tra capacità immunomodulatorie, angiogenetiche e osteogeniche in un'impalcatura di ingegneria tissutale idrogel piezoelettrica per la medicina militare

Ricerca medica militare volume 10, numero articolo: 35 (2023) Citare questo articolo

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La maggior parte degli infortuni legati alle ossa delle truppe di base sono causati dall'addestramento o da lesioni accidentali. Per stabilire misure preventive per ridurre tutti i tipi di traumi e migliorare l’efficacia in combattimento delle truppe di base, è imperativo sviluppare nuove strategie e impalcature per promuovere la rigenerazione ossea.

In questo studio, un'impalcatura ossea piezoelettrica porosa di idrogel è stata fabbricata incorporando nanoparticelle di idrossiapatite ceramica modificata con polidopamina (PDA) (PDA-idrossiapatite, PHA) e titanato di bario modificato con PDA (PDA-BaTiO3, PBT) in un chitosano/gelatina (Cs /Gel). Sono state analizzate le proprietà fisiche e chimiche dello scaffold Cs/Gel/PHA con lo 0-10% in peso di PBT. Sono stati eseguiti esperimenti su cellule e animali per caratterizzare le capacità immunomodulatorie, angiogeniche e osteogeniche dell'impalcatura piezoelettrica di idrogel in vitro e in vivo.

L'incorporazione di BaTiO3 nell'impalcatura ne ha migliorato le proprietà meccaniche e ha aumentato l'elettricità autogenerata. A causa della loro stimolazione piezoelettrica endogena e dei costituenti bioattivi, gli idrogel Cs/Gel/PHA/PBT preparati hanno mostrato citocompatibilità nonché capacità immunomodulatorie, angiogeniche e osteogeniche; non solo hanno indotto efficacemente la polarizzazione dei macrofagi al fenotipo M2, ma hanno anche promosso la migrazione, la formazione del tubo e la differenziazione angiogenica delle cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC) e hanno facilitato la migrazione, l'osteo-differenziazione e la mineralizzazione della matrice extracellulare (ECM) di MC3T3- cellule E1. Le valutazioni in vivo hanno mostrato che questi idrogel piezoelettrici con capacità versatili hanno facilitato significativamente la formazione di nuovo osso in un modello di lesione cranica di grandi dimensioni nel ratto. Il meccanismo molecolare sottostante può essere in parte attribuito all'immunomodulazione degli idrogel Cs/Gel/PHA/PBT, come mostrato tramite l'analisi di sequenziamento del trascrittoma, e l'asse di segnalazione PI3K/Akt svolge un ruolo importante nella regolazione della polarizzazione dei macrofagi M2.

Gli idrogel piezoelettrici Cs/Gel/PHA/PBT qui sviluppati con funzioni favorevoli di immunomodulazione, angiogenesi e osteogenesi possono essere utilizzati come sostituti nelle lesioni del periostio, offrendo così la nuova strategia di applicazione della stimolazione piezoelettrica nell'ingegneria del tessuto osseo per il miglioramento dell'efficacia del combattimento nelle truppe di base.

Oltre alle malattie, gli infortuni durante l’addestramento e gli infortuni accidentali sono cause importanti di riduzione delle truppe non combattenti nelle truppe di base in condizioni non belliche. Di tutti gli infortuni, il 70,3% erano infortuni legati all'allenamento e il 29,7% erano infortuni non legati all'allenamento. Un totale di 66,6% degli infortuni legati alle ossa sono stati causati da tali allenamenti e lesioni accidentali [1, 2]. Per stabilire misure preventive per ridurre tutti i tipi di traumi e migliorare l’efficacia in combattimento delle truppe di base, è imperativo sviluppare nuovi farmaci e scaffold per promuovere la riparazione delle lesioni ossee [3, 4]. La guarigione delle lesioni ossee è molto difficile a causa del rischio di infiammazione incontrollata e persistente, di apporto di ossigeno interrotto a causa del blocco dell’osteogenesi/angiogenesi e del sovraccarico di specie reattive dell’ossigeno (ROS) [5]. L’uso di materiale per impalcature per l’ingegneria del tessuto osseo, che può fornire un microambiente per la rigenerazione ossea, è una strategia alternativa efficace per supportare la rigenerazione ossea [6]. Allo stato attuale, l’effetto di molti scaffold di ingegneria del tessuto osseo è vicino a quello del trapianto di osso autologo [7], e molti nuovi metodi, come la stimolazione elettrica, sono stati introdotti nel campo dell’ingegneria del tessuto osseo refrattario [8]. Tuttavia, l’ottimizzazione dell’uso combinato di queste tecnologie rimane una sfida.

Molti studi hanno dimostrato che il microambiente elettrico può svolgere un ruolo importante nella riparazione delle lesioni ossee [9, 10]. Inoltre, la segnalazione elettrica nel corpo può regolare i comportamenti dei macrofagi, come la migrazione, l’attività fagocitica e la produzione di citochine [11]. Oltre all'incorporazione di macromolecole e nanomolecole bioattive di uso frequente, la fiorente ricerca ha scoperto che molteplici segnali fisiologici, tra cui meccanica, elettricità e magnetismo, rappresentano nuove prospettive per la rigenerazione ossea influenzando i comportamenti cellulari legati all'osso e gli eventi di maturazione cellulare [12] . Ad esempio, il tessuto osseo stesso è piezoelettrico e autoalimentato in risposta alle attività meccaniche del corpo, che possono regolare il metabolismo e la proliferazione degli osteociti [13]. I biomateriali piezoelettrici, come l’acido poli-L-lattico, il collagene, la seta e il niobato di potassio-sodio, possono produrre il microambiente elettrico fisiologico e svolgere un ruolo importante nell’aumentare le attività metaboliche [14, 15]. È importante sottolineare che, sin dalla scoperta delle proprietà bioelettriche delle ossa 70 anni fa, la terapia clinica di elettrostimolazione ha dimostrato la capacità di facilitare la guarigione ossea e la fusione spinale [16]. Recentemente, è stato dimostrato che l’elettrostimolazione in vitro ha effetti positivi sulla proliferazione, migrazione e differenziazione delle cellule che formano l’osso (cellule staminali mesenchimali ossee, osteoprogenitori, osteoblasti e cellule endoteliali) [17]. I possibili meccanismi attraverso i quali l’elettrostimolazione promuove l’osteogenesi coinvolgono la sovraregolazione delle concentrazioni intracellulari di Ca2+ correlate agli osteoblasti, l’apertura primaria dei canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti e l’accelerazione dell’osteogenesi attraverso la sovraregolazione delle vie di segnalazione della calmodulina [18].